Mutaatio eli perimän muutos on satunnainen muutos eliön perimäaineksen DNA:n tai joskus RNA:n nukleotidijärjestyksessä. Yksinkertaisimmillaan se on pistemutaatio, yhden emäsparin vaihdos tai yksittäisen nukleotidin (emäksen) lisääminen tai poisto nukleotidijärjestyksessä. Muutos voi sijaita geeniä ohjelmoivalla alueella tai sen ulkopuolella.
Mutaatioita esiintyy sekä spontaaneina mutaatioina että muutoksia aiheuttavien tekijöiden eli mutageenien vaikutuksesta. Spontaaneja muutoksia saattavat aiheuttaa esimerkiksi solun sisäiset kemialliset tapahtumat (kuten metylaatio ja hapettuminen) sekä DNA-jakautumisen virheet. Tunnettuja mutageenejä ovat muun muassa ionisoiva säteily ja eräät kemikaalit (esimerkiksi kadmium). Myös tietyt virukset voivat aiheuttaa muutoksia.
De novo -mutaatioksi kutsutaan mutaatiota, joka tapahtuu siittiö- tai munasolussa taikka sikiössähttps://www.cancer.gov/publications/dictionaries/genetics-dictionary?cdrid=460142. Siittiöissä tapahtuu enemmän de novo -mutaatioita kuin munasoluissa, ja niiden määrä riippuu isän iästä. Äidin puolelta saatujen de novo -mutaatioiden määrä taas on iästä riippumatta keskimäärin 15 kappaletta per jälkeläinen.Isän ikä lisää geenivirheitä, 22.8.2012. http://www.tiede.fi/artikkeli/uutiset/isan_ika_lisaa_geenivirheita
Eliön DNA:ssa tapahtuu päivittäin tuhansia muutoksia, mutta koska solun DNA-korjausmekanismit ovat varsin tehokkaat, vain murto-osa näistä jää pysyviksi. Vain sukusolulinjassa tapahtuvat mutaatiot voivat siirtyä seuraavaan sukupolveen.
Perimän muutosten laajuus vaihtelee. Se voi olla vain yhden nukleotidin muutos eli pistemutaatio, tai se voi käsittää useita peräkkäisiä nukleotideja. Suuri tuhansia nukleotideja käsittävä mutaatio, kuten rakennemuutos kromosomeissa tai kromosomistoissa, voi sisältää useita peräkkäisiä geenejä sekä niiden välisiä alueita.
Tarkoituksellisesti mutaatioita tapahtuu solussa esimerkiksi meioosissa (tekijäinvaihdunta) ja hypermutaatiossa (vasta-aineiden tuotanto). Monisoluisissa eliöissä geenivaihtelu voidaan jakaa ituradan variaatioihin, jotka voivat välittyä jälkikasvulle, ja somaattisiin variaatioihin, jotka eivät periydy mutta saattavat johtaa solun virheelliseen toimintaan tai kuolemaan. Syöpä on aina useamman mutaation aiheuttama; se voi olla seurauksena, mikäli mutaatiot muuttavat solun toimintaa siten, että solu alkaa jakautua hallitsemattomasti.
Ajan myötä luonnonvalinta poistaa vähemmän suotuisat (tai vahingolliset) geenimuunnokset, kun taas suotuisammat (tai hyödylliset) runsastuvat. Myös geneettinen ajautuminen vähentää geenivaihtelun määrää populaatiossa. Neutraalit variaatiot eivät vaikuta eliön eloonjäämistodennäköisyyteen sen luonnollisessa ympäristössä, ja siten ne voivat runsastua ajan mittaan. Mutaatioiden luoma geneettinen muuntelu lisää eliöpopulaation mahdollisuuksia sopeutua ja säilyä muuttuvissa olosuhteissa.
Mutaationopeus vaihtelee lajista ja variaatiotyypistä toiseen. DNA:ssa onkin niin sanottuja kuumia pisteitä, (), joissa mutaatioita esiintyy jopa 100 kertaa useammin kuin muualla DNA:ssa. Hotspot voi olla esimerkiksi epätavallinen emäs, kuten 5-metyylisytosiini tai CG -dinukleotidi. Mutaatioiden luokittelu Mutaatioita luokitellaan niiden vaikutuksien perusteella eri tavoin riippuen asiayhteydestä. Yleisin tapa luokitella mutaatiot niiden aiheuttamien DNA-sekvenssin tai kromosomien rakennemuutosten perusteella. Muita käytettyjä luokitteluperusteita ovat vaikutus geenien toimintaan, proteiini sekvenssiin, eliön kelpoisuuteen tai mutaation periytyvyys.
Mutaatio ja polymorfismi Sana mutaatio viittaa usein tautia aiheuttavaan muutokseen perimässä, kun taas polymorfismi viittaa tautia aiheuttamattomaan tai sellaiseen muutokseen, joka esiintyy yli 1 prosentilla väestöstä. Epäjohdonmukaisuuden välttämiseksi Human Genome Organisation -järjestö on luopunut tästä erottelusta ja suosittelee neutraaleja termejä muutos (engl. change) tai variantti (engl. variant).
Geenimuutos eli geenimuunnos
Geenimuutos on jonkun geenin alueella tapahtuva pieni muutos, jossa yksi DNA:n osanen eli nukleotidi katoaa, liittyy tai muuttuu. Yhden nukleotidin muutos tunnetaan pistemutaationa.
Pistemutaatiot jaetaan neljään ryhmään niiden proteiini sekvenssiin aiheuttamien seurausten mukaan. hiljainen mutaatio: kodoni koodaa mutaation jälkeen edelleen samaa aminohappoa, joten mutaatiolla ei ole vaikutusta missense-mutaatio: kodoni koodaa eri aminohappoa nonsense-mutaatio: kodoni on pysähtymiskodoni, jolloin polypeptidiketjun syntetisoituminen päättyy ennen aikojaan neutraali mutaatio: kodoni muuttuu toista, kemiallisesti samankaltaista aminohappoa koodaavaksi kodoniksi. Muuttuneen aminohapon samankaltaisuuden vuoksi syntyvä proteiini kuitenkin toimii normaalisti.
Pistemutaatioiden mekanismeja: Deaminaatio eli emäksen amiiniryhmän menetys, jolloin tapahtuu tautomeerinen siirtymä eli alkuperäinen emäs korvautuu analogilla (esimerkiksi C→U), varsin yleinen mutaatio, joka tapahtuu ihmisellä arviolta 100 kertaa päivässä. Transitio eli siirtymä, jossa puriini vaihtuu toiseen puriiniin (A ↔ G) tai pyrimidiini pyrimidiiniin (C ↔ T). Transversio eli kääntymä, jossa puriini vaihtuu pyrimidiiniin tai pyrimidiini vaihtuu puriiniin (C/T ↔ A/G). thumb|Kromosomimutaation mutaatiotyypit. Pistemutaatio voi palautua joko siten, että nukleotidi vaihtuu takaisin alkuperäiseksi (todellinen palautuminen), tai komplementaarisella mutaatiolla, jolloin geenin toisessa osassa tapahtuva mutaatio palauttaa geenin toiminnan.
Kromosomimutaatio
Kromosomimutaatio on kromosomin rakenteen muutos, joka edellyttää kromosomin rakenteen katkeamista eli kromosominmurtumaa.
Kromosomimutaation tyypit: Häviämä (deleetio), jossa kromosomista häviää jokin osa Kahdentuma (duplikaatio), jossa kromosomiin liittyy toinen samanlainen osa toisesta kromosomista Kääntymä (inversio), jossa kromosomin geenien järjestys muuttuu käänteiseksi tietyssä kromosomin osassa Liittymä (insertio), jossa kromosomiin liittyy jokin toisen kromosomin osa tai osia muualta samasta kromosomista Siirtymä (translokaatio), jossa kaksi erilaista kromosomia vaihtavat osia
Häviämä, kahdentuma ja liittymä saattavat muuttaa proteiinia koodaavan sekvenssin lukukehystä. Lukukehystä muuttavan mutaation myötä jokainen mutaatiota seuraava aminohappokoodi vaihtuu eli lähes aina geenistä tulee toimimaton.
Kromosomistomutaatio
Kromosomistomutaatioissa kromosomeja tai kokonaisia kromosomistoja on liikaa tai liian vähän.
Aneuploidiassa kromosomeja on kromosomistossa normaalista poikkeava määrä. Diploidisten yksilöiden aneuploidian yleisin muoto on trisomia, jossa tiettyä kromosomia on kromosomistossa kahden sijasta kolme kappaletta. Esimerkiksi Downin syndrooma johtuu kromosomin 21 trisomiasta.
Polyploidiassa kokonaisia peruskromosomistoja on useampi kuin kaksi. Mikäli kromosomistoja on poikkeuksellisesti vain yksi, kyseessä on haploidia.
Mutaatioiden merkitsemiskäytännöt Human Genome Organisation -järjestö on luonut kansainvälisen standardin mutaatioiden merkintätavoille, tavoitteena mutaatioiden yhtenäinen ja yksiselitteinen merkitsemiskäytäntö. Seuraavassa pääkohtia suosituksista.
Viitesekvenssi Kaikki muutokset tulisi kuvata suhteessa johonkin viitesekvenssiin, jotta tiedetään, mihin verrattuna muutos on tapahtunut. Täydellisessä merkintätavassa ilmoitetaan ensin viitesekvenssin nimi ja sitten kuvaus muutoksesta. Nämä erotetaan toisistaan kaksoispisteellä. Merkintä voi olla esimerkiksi NM_004006.2:c.4375C>T. Tässä viitesekvenssin koodi on NM_004006.2. Alkukirjaimet määrittävät viitesekvenssin tyypin. Tässä esimerkissä NM_ viittaa lähetti-RNA:han perustuvaan sekvenssiin. Muita alkuliitteitä voivat olla esimerkiksi NC_, NG_, LRG_, NR_ ja NP_. Pisteen jälkeen loppuun tuleva numero (tässä esimerkissä .2) on versionumero.
Muutoksen kuvaus Viitesekvenssin jälkeen määritetään, minkä tason muutoksesta on kyse, sen sijainti ja tyyppi. Esimerkissä c.4375C>T alkukirjain c. kertoo, että kyse on koodaavasta DNA:sta. Muita yleisiä alkukirjaimia ovat g. (koko genomi), r. (RNA) ja p. (proteiini). Tätä seuraava numero määrittää muutoksen sijainnin. Koodaavan DNA:n tapauksessa numerointi alkaa aloitussekvenssin (ATG) ensimmäisestä emäksestä ja päättyy lopetussekvenssin (TAA, TAG tai TGA) viimeiseen emäkseen. Ensimmäisestä emäksestä ylävirtaan sijaitseva muutos ilmaistaan miinusmerkillä (esimerkiksi c.-26) ja viimeisestä emäksestä alavirtaan sijaitseva asteriskilla (esimerkiksi c.*85). Intronissa sijaitseva muutos merkitään plus- tai miinusmerkillä suhteessa eksoniin (esimerkiksi c.530+6 tai c.531-23). Esimerkkitapauksessamme kyse on emäksestä numero 4375 ensimmäisestä emäksestä alavirtaan laskettuna. Lopuksi ilmaistaan muutoksen tyyppi seuraavilla tavoilla:
Substituution merkki on >. Esimerkiksi c.4375C>G tarkoittaa, että sytosiini on korvautunut guaniinilla. Deleetion merkki on del. Esimerkiksi c.4375_4379del tarkoittaa, että emäkset 4375–4379 puuttuvat. Duplikaation merkki on dup. Esimerkiksi c.4375_4385dup tarkoittaa, että emäkset 4375–4385 ovat kahdentuneet Insertion merkki on ins. Esimerkiksi c.4375_4376insACCT tarkoittaa, että emästen 4375 ja 4376 väliin on tullut sekvenssi ACTT. Deleetion ja insertion merkki on delins. Esimerkiksi c. 4375_4376delinsAGTT tarkoittaa, että emäkset 4375–4376 puuttuvat ja niiden sijaan kohdassa on uusi sekvenssi AGTT.
Mutaatioiden syitä
Spontaanit mutaatiot Happiradikaalien aiheuttama oksidatiivinen vaurio Spontaani hydrolyysi Metylaatio DNA-kopioinnin virhe
Ulkoisten tekijöiden aiheuttamat mutaatiot Mutageeniset kemikaalit Nitrosoguanidiini (NTG) Emäsanalogit (esimerkiksi BrdU) Yksinkertaiset kemikaalit (esimerkiksi hapot) Alkyloivat (esimerkiksi N-etyyli-N-nitrosourea (ENU)) Metyloivat (esimerkiksi etaanimetyylisulfonaatti (EMS)) Polysykliset hiilivedyt (esimerkiksi polttomoottorin pakokaasussa esiintyvät bentsopyreenit) Emästen väliin tunkeutuvat (esimerkiksi etidiumbromidi) DNA-ketjun risteämistä () aiheuttavat (esimerkiksi platina) Happiradikaalit Mutageeninen säteily Ultraviolettisäteily Ionisoiva säteily Virukset ja retrovirukset Papilloomavirus HI-virus
DNA-korjausmekanismit
Yleisimmille korjausmekanismeille on yhteistä DNA:n kaksijuosteisuuden hyödyntäminen. Koska useimmiten vain toinen kopio vaurioituu, korjaavat entsyymit pystyvät hyödyntämään vastakkaisen juosteen informaatiota. Korjaus poistamalla virheellinen emäs, Korjaus poistamalla virheellinen nukleotidiketju, Mikäli molemmat juosteet ovat vaurioituneet, korjaaminen on monimutkaisempaa. Joskus toisaalla genomissa on vastaava nukleotidisarja, josta puuttuvan informaation voi kopioida (geenikonversio, ).
Mutaatiotutkimus thumb|Hugo de Vries otti käyttöön termin "mutaatio".
Teoria mutaatioista syntyi 1890-luvulla selittämään luonnossa tapahtuvaa, jo Gregor Mendelin havaitsemaa muuntelua. Mutaatio-termin otti käyttöön Hugo de Vries omassa mutaatioteoriassaan (Die Muatationstheorie) vuonna 1900. Teoria pyrki selittämään perimässä tapahtuvat muutokset ja luomaan pohjan Darwinin ja Wallacen luonnonvalinnan kehitysteorioille.
Vuonna 1910 Columbian yliopistossa mutaatioita tutkiva Thomas Hunt Morgan havaitsi normaalisti punasilmäiseen banaanikärpäskantaan ilmaantuneen valkoisen silmävärimutaation ja osoitti ominaisuuden periytyväksi. Julkaistuaan tutkimuksensa hän perusti banaanikärpästen geenejä kartoittavan Drosophila-tutkimusryhmän eli ns. Morganin koulun. Ryhmään liittyi 1912 Hermann Joseph Muller, tuleva kokeellisen mutaatiotutkimuksen pioneeri.
H.J. Muller tutki eri ulkoisten tekijöiden vaikutusta mutaatioiden määrään banaanikärpäsissä. Hän havaitsi vuonna 1926 röntgensädetyksen kasvattavan mutaatiotaajuutta 15 000 % spontaanimutaatioihin verrattuna. Havainto merkitsi alkua säteilygenetiikalle ja keinolliselle mutaatiotutkimukselle sekä myöhemmin, vuonna 1946, Nobel-palkintoa H.J. Mullerille.