Kversetiini on flavonoidi, ja se kuuluu polyfenolisen rakenteensa vuoksi tarkemmin flavonoleihin. Kversetiini on luonnollinen antihistamiini ja voimakas antioksidantti. Lisäksi kversetiini kelatoi kationeja, siirtymämetalleista etenkin rautaa ja estää siten niiden kautta tapahtuvat vapaita radikaaleja synnyttävät Fenton-reaktiot. Yhdiste esiintyy semiokemikaalina eliöiden viestinnässä.
Kemiallinen rakenne Kversetiini muodostuu kasveissa fenyylialaniinista.Täydellinen synteesireitti. Se on 2-fenyyli-1,4-bentsopyronin (flavoni) polyhydroksiloitu johdannainen (3,3',4',5,7-pentahydroksi-flavoni), jonka IUPAC nimi on 3,3',4',5,7-pentahydroksi-2-fenyylikromen-4-oni.
Kversetiini on monien flavonoidiglykosideihin luokiteltavien glykosidien aglykoni eli runko, johon kyseiseen luokkaan kuuluvien aineiden, esimerkiksi sitrushedelmistä löytyvien rutiinin ja kversitriinin, sokeriosat eli glykonit kiinnittyvät.
Lääketieteelliset ominaisuudet Kversetiini on myrkyllinen. Normaalin ruokavalion sisältämissä määrissä sen ei kuitenkaan tiedetä olevan myrkyllinen. Kversetiinin LD50 on hiirellä ja rotalla suun kautta noin 160 mg/kg, mutta sen vaikutuksia ihmiseen ei ole vielä täysin tutkittu. Kversetiini on eläinkokeissa aiheuttanut syöpää, lisääntymishäiriöitä ja sillä on ollut mutageeninen vaikutus . Kversetiinillä on havaittu mutageeninen vaikutus bakteereihin.
Kversetiini on mitokondriaalisen ATPaasin estäjä, eli se pysäyttää soluhengityksen, sekä vahva fosfodiesteraasin estäjä, eli se estää soluviestintään liittyvää solun signaalitien uudelleenärsyyntymistä.
Kversetiini on MAO-estäjä, eli se on myrkyllinen tiettyjen lääke- ja ruoka-aineiden kanssa. Kversetiinin ei tiedetä olevan karsinogeeninen hoidossa käytettävinä annoksina, vaikka kversetiini on mutageeninen in vitro.Harwood M. et al. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties Food Chem Toxicol. 2007 Nov;45(11):2179–205
Muiden flavonoidien tavoin, kversetiinin antioksidanttisen vaikutuksen ansiosta se tuhoaa vapaita radikaaleja, ja se salpaa monia tulehdusreaktioihin liittyviä proteiineja sekä estää monien bakteerilajien, virusten ja alkueliöiden kasvua tai tappaa ne.Anti-inflammatory plant flavonoids and cellular action mechanismsFlavonoids: old and new aspects of a class of natural therapeutic drugsBioactivity of flavonoids
Kvertsiini-flavonoidit estävät histamiinin eritystä (luonnollinen "antihistamiini").Flavonoid inhibition of human basophil histamine release stimulated by various agentsTumor promoter-induced basophil histamine release: effect of selected flavonoids
Vaikutus syöpäsoluihin Kversetiinillä ei ole osoitettu olevan syöpiä ennalta ehkäisevää tai hoitavaa vaikutusta.
Koeputkikokeissa on kuitenkin havaittu lupaavia syövän syntyä ja kasvua estäviä vaikutuksia:
Herkistää ympäristönsä happamaksi muuttavia kasvaimia (useimmat, mm. rinnan, eturauhasen ja ihon) Breast cancer cells have a high capacity to acidify extracellular milieu by a dual mechanismRegulation of vascular endothelial growth factor expression by acidosis in human cancer cellsInfluence of Tumor pH on Therapeutic ResponseRelevance of tumor microenvironment for progression, therapy and drug developmentInvolvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells lämmön kasvusta aiheutuvalle kuolemalle.Quercetin inhibits c-fos, heat shock protein, and glial fibrillary acidic protein expression in injured astrocytes J Neurosci Res. 2000 Dec 1;62(5):730–6 Sama pitoisuus estää solujakautumista (mitoosia) ja pysäyttää sen solusyklin G2- tai M-vaiheeseen. Koeolosuhteissa se vaikuttaa ohjelmoitua solukuolemaa (apoptoosia) säätelevien proteiinien (ei p53) määriin.Quercetin-induced growth inhibition and cell death in prostatic carcinoma cells (PC-3) are associated with increase in p21 and hypophosphorylated retinoblastoma proteins expressionInduction of cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cells by quercetinInhibitory effect of quercetin on OVCA 433 cells and presence of type II oestrogen binding sites in primary ovarian tumours and cultured cellsGrowth-inhibitory effect of quercetin and presence of type-II estrogen-binding sites in human colon-cancer cell lines and primary colorectal tumorsQuercetin enhances TRAIL-mediated apoptosis in colon cancer cells by inducing the accumulation of death receptors in lipid rafts Mol Cancer Ther. 2007 Sep;6(9):2591–9Granado-Serrano A.B. et al. Quercetin induces apoptosis via caspase activation, regulation of Bcl-2, and inhibition of PI-3-kinase/Akt and ERK pathways in a human hepatoma cell line (HepG2) J Nutr. 2006 Nov;136(11):2715–21 Voidaan mahdollisesti käyttää yhdistelmänä muiden sytostaattien kanssa, jolloin ne voimistavat toistensa vaikutuksia synergisesti.Synergistic antiproliferative activity of quercetin and cisplatin on ovarian cancer cell growthThe combination of quercetin and cytosine arabinoside synergistically inhibits leukemic cell growthThe effect of quercetin on topotecan cytotoxicity in MCF-7 and MDA-MB 231 human breast cancer cellsTamoxifen and quercetin interact with type II estrogen binding sites and inhibit the growth of human melanoma cellsInteraction with type II estrogen binding sites and antiproliferative activity of tamoxifen and quercetin in human non-small-cell lung cancer Vaikutuksia useisiin proteiineihin, joilla on merkitystä syöpäsolujen kasvuun tai etäpesäkkeiden muodostumiseen.Quercetin downregulates matrix metalloproteinases 2 and 9 proteins expression in prostate cancer cells (PC-3)Quercetin inhibits the invasion of murine melanoma B16-BL6 cells by decreasing pro-MMP-9 via the PKC pathwayQuercetin Inhibits Heat Shock Protein Induction but Not Heat Shock Factor DNA-Binding in Human Breast Carcinoma CellsQuercetin Inhibits TNF-Induced NF-κB Transcription Factor Recruitment to Proinflammatory Gene Promoters in Murine Intestinal Epithelial CellsQuercetin Inhibits Shc- and Phosphatidylinositol 3-Kinase-Mediated c-Jun N-Terminal Kinase Activation by Angiotensin II in Cultured Rat Aortic Smooth Muscle CellsQuercetin inhibits the growth of leukemic progenitors and induces the expression of transforming growth factor-beta 1 in these cellsQuercetin Inhibits Benzo(a)Pyrene-Induced DNA Adducts in Human Hep G2 Cells by Altering Cytochrome P-450 1A1 Gene ExpressionQuercetin inhibits tyrosine phosphorylation by the cyclic nucleotide-independent, transforming protein kinase, pp60srcPhase I Clinical Trial of the Flavonoid Quercetin: Pharmacokinetics and Evidence for in Vivo Tyrosine Kinase InhibitionAntioxidants and cancer, part 3: quercetinFlavonoids inhibit melanoma lung metastasis by impairing tumor cells endothelium interactionsFlavonoids apigenin and quercetin inhibit melanoma growth and metastatic potentialQuercetin induces cell-cycle G1 arrest through elevating Cdk inhibitors p21 and p27 in human hepatoma cell line (HepG2) Vaikutuksia estrogeeni-välitteiseen viestitykseen: toimii esimerkiksi selektiivisenä estrogeenireseptorin modulaattorina, SERM. Se voi auttaa rintasyövän hoidossa jo nanomoolien pitoisuuksina, ja sitä pidetään uuden sukupolven syöpälääkkeiden mahdollisena kantamuotona.Scambia G. et al.Quercetin inhibits the growth of a multidrug-resistant estrogen-receptor-negative MCF-7 human breast-cancer cell line expressing type II estrogen-binding sites, Cancer Chemother Pharmacol. 1991;28(4):255–8Growth-inhibitory effect of quercetin and presence of type II estrogen binding sites in primary human transitional cell carcinomasQuercetin induces type-II estrogen-binding sites in estrogen-receptor-negative (MDA-MB231) and estrogen-receptor-positive (MCF-7) human breast-cancer cell lines
Koska COMT-genotyyppi on yhdistetty rintasyöpäriskiinAn association between the allele coding for a low activity variant of catechol-O-methyltransferase and the risk for breast cancerPolymorphic catechol-O-methyltransferase gene and breast cancer riskRelationship between the Val158Met polymorphism of catechol O-methyl transferase and breast cancerVal158Met Polymorphism in catechol-O-methyltransferase gene associated with risk factors for breast cancer ja kversetiiniä sisältävä vihreä tee alentaa riskiä, kversetiini voi vähentää riskiä sairastua rintasyöpään.Tea intake, COMT genotype, and breast cancer in Asian-American women
Kelaattori Kversetiini voi solun sisäistä rautaa kelatoimalla nostaa verisuonten kasvua edistävän HIF1:n (hypoksian indusoima faktori 1) pitoisuutta, mikä olisi kasvainten yhteydessä haitallista.Pouysségur J et al. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. Nature. 2006 May 25;441(7092):437–43.Ratcliffe PJ et al. Targeting tumors through the HIF system. Nat Med. 2000 Dec;6(12):1315–6.Ferrara N et al. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 438, 967–974 (15 December 2005)Jeon H. et al. Quercetin activates an angiogenic pathway, hypoxia inducible factor (HIF)-1-vascular endothelial growth factor, by inhibiting HIF-prolyl hydroxylase: a structural analysis of quercetin for inhibiting HIF-prolyl hydroxylase Mol Pharmacol. 2007 Jun;71(6):1676–84. Epub 2007 Mar 21 Toisaalta kyseinen raudan sitominen myös estää solujen jakautumista.Triantafyllou A et al. The flavonoid quercetin induces hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1alpha) and inhibits cell proliferation by depleting intracellular iron Free Radic Res. 2007 Mar;41(3):342–56Park SS et al. Flavonoids-induced accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1/2 is mediated through chelation of iron. Journal of Cellular Biochemistry, 31 Oct 2007. Lisäksi kversetiini estää HIF1:n kerääntymistä ja sen vaikutuksia solujen tumaan mekanismilla, joka liittyy sen vaikutuksiin MAPK-reitillä.Triantafyllou A et al. Flavonoids induce HIF-1alpha but impair its nuclear accumulation and activity. Free Radic Biol Med. 2007 Nov 7.
MAO-estäjä Kversetiini on lisäksi monoamiini-oksidaasi-A-entsyyminQuercetin as the active principle of Hypericum hircinum exerts a selective inhibitory activity against MAO-A: extraction, biological analysis, and computational study ja heikko MAO-B-entsyymin estäjä.Monoamine Oxidase B and Free Radical Scavenging Activities of Natural Flavonoids in Melastoma candidum D. Don
Vaikuttamalla COMT:n ja MAO:n toimintaan, kversetiini lisää L-Dopan aiheuttamaa hyötyvaikutusta Parkinsonin taudin hoidossa nostamalla aivojen dopamiinin pitoisuutta.
Toimintamekanismi Ehdotettu toimintamekanismi on seuraava: Syövissä tavataan yleensä monien geenien (onkogeenien, perimänkorjausproteiinien ja reseptoreiden) hypermetylaatiota/vaimennusta,Hypomethylation of the Synuclein gamma Gene CpG Island Promotes Its Aberrant Expression in Breast Carcinoma and Ovarian Carcinoma Cancer Research 63, 664–673, February 1, 2003 kversetiinin vaikutus voi olla sitä estävä, tai jopa hypometylaatiota aiheuttava. COMT käyttää s-adenosyylimetioniinia (SAM) metyyliryhmän lähteenään, SAMia käyttää myös muita metyylitransferaaseja, esimerkiksi DNA-metyylitransferaaseja (DNMT), joiden tarkoitus on "hiljentää" geenien säätelyalueitten promoottorialueita (katso epigenetiikka). Kversetiini voi inhiboida DNMT-proteiineja estäen hypermetylaatiota joko suoralla tai epäsuoralla mekanismilla.Mechanisms for the inhibition of DNA methyltransferases by tea catechins and bioflavonoids Mol Pharmacol. 2005 Oct;68(4):1018–30 Epäsuorassa mekanismissa kversetiinin kaltaiset molekyylit toimisivat COMT:n substraattina, jolloin SAM ehtyy ja siitä syntyvän s-adenosyylihomokysteiinin (SAH) pitoisuus kasvaa. SAH on voimakas DNMT:n nonkompetitiivinen inhibiittori jo alhaisissa pitoisuuksissa (IC50 0,34 µM), jonka vaikutus kasvaa magnesiumin läsnä ollessa. Kversetiini voi olla myös suora kompetitiivinen DNMT:n inhibiittori korkeammissa pitoisuuksissa [IC50 1,6 µM COMT:n läsnä ollessa, IC50 >20 µM COMT:n poissa ollessa) magnesiumin voimistaessa vaikutusta.