Galaktosemia on peittyvästi periytyvä harvinainen sairaus. Se on aineenvaihduntahäiriö, jossa kyvyttömyys hajottaa galaktoosia aiheuttaa galaktoosikertymiä vereen, kudoksiin ja virtsaan. Tauti voi johtaa vakaviin oireisiin, kuten maksavaurioon ja kehitysvammaisuuteen. Sairauden hoitona on kaiken galaktoosia sisältävän elinikäinen välttäminen. Galaktoosin saanti on erittäin haitallista; hoitamaton galaktosemia on hengenvaarallinen sairaus.
Maito ja sen sisältämä maitosokeri eli laktoosi, on oleellinen osa kaikkien nisäkäslajien pienokaisten ravintoa. Se sisältää kaikki vastasyntyneen tarvitsemat ravintoaineet ensimmäisten elinpäivien/-kuukausien aikana. Elimistö hajottaa laktoosin entsyymien avulla galaktoosiksi ja glukoosiksi. Glukoosi voidaan hyödyntää energiantuotantoon, mutta galaktoosi täytyy muuttaa erillisen aineenvaihduntareitin avulla ensin glukoosiksi, jotta sitä voidaan hyödyntää energian lähteenä. Jos aineenvaihduntareitti häiriintyy entsyymien heikon tai puuttuvan toiminnan vuoksi, puhutaan galaktosemiasta . Sitä ei tule sekoittaa muihin maidon aineenvaihdunnan häiriöihin kuten laktoosi-intoleranssiin, tai maidon käytön muista syistä estävään maitoallergiaan.
Galaktosemia on harvinainen perinnöllinen sairaus ja sen taustalla on havaittu useita erilaisia mutaatioita ihmisen genomissa. Taudin vaikeusasteeseen vaikuttavat oleellisesti kromosomistossa tapahtuneiden mutaatioiden sijainti, mutaatioiden määrä, sekä kyseisen mutaation periytyminen molemmilta vanhemmilta. Taudinkuvaan ja sen vaikeuteen vaikuttaa se, mihin entsyymiin häiriö kohdistuu. Galaktosemia jaetaan häiriön taustalla olevan entsyymin mukaisesti nykyään neljään eri tautityyppiin, vaikka useissa lähteissä puhutaan edelleen vain kolmesta erillisestä tautityypistä. GALT-entsyymin puutos aiheuttaa tyypin 1 galaktosemian, GALK1-entsyymin puutos taas tyypin 2 galaktosemian. GALE-entsyymin puutos aiheuttaa tyypin 3 galaktosemian. Tuoreimpien tutkimusten mukaan myös tyypin 4 galaktosemia on yksi taudin muodoista ja sen taustalla vaikuttaa GALM-entsyymin puutos. Tautityypeistä tyyppi 1 eli GALT-entsyymin puutos on yleisin .
Galaktosemiaan ei ole olemassa tautia parantavaa hoitoa, mutta oireita voidaan lievittää ja taudin etenemistä ehkäistä laktoosittomalla, sekä täysin maidottomalla ruokavaliolla. Oireet vaihtelevat suuresti yksilöiden välillä. Osa sairastuneista ovat koko elämänsä ajan oireettomia, kun taas toisilla tautiin sairastuneista ilmenee vakavia henkeä uhkaavia oireita välittömästi syntymän jälkeen
Galaktoosin aineenvaihdunta
Biokemiallisesta näkökulmasta galaktosemia voidaan määritellä hypergalaktosemiana, jossa hiilihydraattien eli sokereiden aineenvaihdunta on häiriintynyt ja veren galaktoosi-pitoisuudet nousevat. Galaktoosi on yhden sokeriyksikön sisältävä hiilihydraatti/sokeri. Sitä esiintyy kaikissa elävissä olennoissa luonnollisena osana normaalia aineenvaihduntaa. Galaktoosia päätyy elimistöön endogeenisten eli sisäsyntyisten aineenvaihduntareaktioiden myötä, sekä ravinnosta ruuansulatuksen yhteydessä hiilihydraattien imeytyessä suoliston limakalvoilta. Galaktoosi toimii elimistössä energianlähteenä, mutta myös rakenteellisissa tehtävissä osana useita erilaisia makromolekyylejä. Eliöt, jotka käyttävät ravinnossaan maitotuotteita, hajottavat maidon hiilihydraattia, laktoosia, hydrolysoimalla sitä laktaasientsyymin avulla ohutsuolen limakalvolla. Aktiivisen kuljetuksen avulla ohutsuolen limakalvon muodostavat mikrovillukselliset enterosyytit siirtävät galaktoosin SGLT1:n (natrium-glukoosi-kotransportteri) avulla suolen limakalvon solujen lävitse, jolloin galaktoosi saadaan imeytymään elimistöön. Porttilaskimokierron kautta ravinnon galaktoosi siirtyy maksan hepatosyyteille GLUT2-transmembraanisen kantajaproteiinin avulla. Maksasoluissa galaktoosi muutetaan glukoosi-1-fosfaatiksi Leloir-aineenvaihduntareittiä pitkin. Näin muodostetaan joko energiaa solujen tarpeisiin tai käynnistetään muiden, monimutkaisempien biomolekyylien synteesi.
Leloir-aineenvaihduntareitti ja sen häiriöt pienoiskuva|487x487px|''Galaktosemian eri tautimuotojen vaikutukset metaboliaan Leloir-aineenvaihduntareitissä. Galaktosemiaan alatyypeissä eri entsyymit ovat häiriintyneet. Kuva on tehty mukaillen lähdettä "Succoio, M., Sacchettini, R., Rossi, A., Parenti, G., & Ruoppolo, M. 2022. Galactosemia: Biochemistry, Molecular Genetics, Newborn Screening, and Treatment. Biomolecules, 12(7), 968. https://doi.org/10.3390/biom12070968". Galaktoosin hajoamista elimistössä kuvaavaa aineenvaihduntareittiä kutsutaan sen löytäjän mukaan Leloir-aineenvaihduntareitiksi. Leloir-reitissä toimii pääasiallisesti neljä eri entsyymiä, jotka katalysoivat spesifisiä reaktioita osana laktoosista pilkotun D-galaktoosin metaboliaa. GALE eli UDP-galaktoosi-4`-epimeraasi, GALK1 eli galaktokinaasi ja GALT eli galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitransferaasi ovat kolme tunnetuinta reaktioreitin entsyymiä. Myöhemmin myös GALM eli galaktoosimutarotaasi-entsyymillä on havaittu olevan yhteys taudin muodostumiseen.
Leloir-aineenvaihduntareitin häiriöt johtavat galaktoosin kertymiseen soluissa. Tällöin vaihtoehtoiset galaktoosin aineenvaihduntareitit aktivoituvat vasteena korkeaan galaktoosi-pitoisuuteen. Vaihtoehtoiset metaboliareitit ovat toiminnaltaan tehottomampia ja johtavat toksisten metaboliittien eli aineenvaihduntatuotteiden, kuten D-galaktonaatin sekä galaktitolin kertymiseen elimistöön. Galaktitolin kertyminen soluihin aiheuttaa niissä oksidatiivista stressiä ja johtaa hyperosmoosiin väkevöittäen kudoksia. Metaboliitit kertyvät elimistön kudoksiin aiheuttaen kudosvaurioita.
Aineenvaihduntareitin entsyymit
Galaktoosi mutarotaasi GALM on aldoosi epimeraasi, joka muuntaa reitin alussa beeta-D-galaktoosista alpha-D-galaktoosia. Galaktokinaasi GALK1 fosforyloi siitä galaktoosi-1-fosfaattia. Galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitranferaasi GALT on homodimeerinen histidiini triadeihin kuuluva proteiini, jonka merkitys osana metaboliareittiä on suuri. Se muuntaa galaktoosi-1-fosfaatista glukoosi-1-fosfaattia, joka voidaan siirtää osaksi glykolyysiä ja myöhemmin sitruunahappokiertoa. Samalla UDP-glukoosista muodostuu UDP-galaktoosia, jota voidaan käyttää glykokonjugaattien eli molekyyleihin liitettävien sokeriosien valmistukseen. Neljäs merkittävä entsyymi, UDP-galaktoosi-4`-epimeraasi GALE, on dehydrogenaasi/reduktaasi, joka muuntaa UDP-galaktoosista UDP-glukoosia. Tautimuodot
Galaktosemia jaetaan neljään eri tyyppiluokkaan laktoosiaineenvaihduntaa häiritsevien mutaatioiden perusteella. Mutaatiot ovat joko geeniä koodaavilla alueilla tai niiden säätelyyn liittyvillä alueilla. Mutaatiot kohdentuvat yleensä niihin osiin kromosomistoa, jotka koodaavat yhtä neljästä Leloir-reitin pääentsyymeistä, tai vaikuttavat niiden ilmentämiseen soluissa. Tyyppi 1: GALT-entsyymi
Tyypin 1 galaktosemiassa GALT-geeni on mutatoitunut. Tyyppi 1 voidaan jakaa perustuen GALT-entsyymin aktiivisuuteen joko klassiseen galaktosemiaan, galaktosemian kliiniseen varianttiin, tai galaktosemian biokemialliseen varianttiin (duarte variantti). Klassisessa galaktosemiassa GALT aktiivisuus on alle 1 % ja se on tautimuodoista fenotyypiltään vaikein. Oireiden kehitys alkaa klassisessa galaktosemiassa jo neonataali-vaiheessa vastasyntyneenä. Kliinisessä variantissa GALT aktiivisuus on korkeampi, 10–15 % ja oirekuva vähemmän vakava. Biokemiallinen variantti taas on oirekuvaltaan helpoin, tosin usein vaihteleva, ja GALT aktiivisuus on alle 25 %. Hoitamattomana klassinen galaktosemia johtaa septiseen shokkiin ja lopulta yksilön kuolemaan. Maksasolujen vauriot, ruoansulatuskanavan häiriöt, kasvun hidastuminen sekä uupumus ovat yleisiä oireita. Hoitamattomana se aiheuttaa vakavia oireita vastasyntyneillä, mutta myös laktoositonta ruokavaliota heti syntymästään noudattavat lapset voivat saada vakavia oireita, kuten puheen ja kielen kehityksen häiriöitä, oppimisvaikeuksia, kognitiivisten kykyjen heikkenemistä tai POI-oireen (Primary ovarian insufficiency, munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen).
Tyyppi 2: GALK1-entsyymi
Tyypin 2 galaktosemia on GALK1-entsyymin toiminnan häiriö, joka tunnetaan myös galaktokinaasin puutoksena. Sen taustalta tunnetaan kaksi eri geenimutaatiota kahdessa eri kromosomissa (17 ja 15). Sairautta sairastavien entsyymiaktiivisuus on alle 1 %. Tyypin 2 potilailla metabolialle on tyypillistä korkea galaktoosi-, galaktitoli- sekä galaktonaatti-pitoisuus. Virtsassa voidaan havaita korkeita galaktitoli-pitoisuuksia. Tyypin 2 galaktosemiassa oirekuva on todella vaihteleva. Bilateraalinen kaihi on usein ainoa potilaita yhdistävä oire. Usein potilailla on sairauden aiheuttava mutaatio molemmissa alleeleissaan. Neonataalisia sairauden komplikaatioita ovat hypoglykemia, hepatosplenomegalia sekä kasvun hidastuminen.
Tyyppi 3: GALE-entsyymi
Tyypin 3 galaktosemia on erittäin harvinainen kromosomin 1 mutaation aiheuttama sairaus, jonka myötä elimistöön kehittyy GALE-entsyymin puutos. Tautimuodon oireenkuva on erittäin laaja-alainen ja vaikeusaste vaihtelee mutaatiotyypin sekä sairastuneiden yksilöiden välillä suuresti. Oireet havaitaan niiden kudosten mukaisesti, joissa aineenvaihdunta on häiriintynyt. Myös täysi oireettomuus on mahdollista. GALE-entsyymin puutos voidaan jakaa kolmeen eri alaluokkaan: yleistyneeseen ( generalized), keskitasoiseen( intermediate) tai reunamuotoiseen (peripheral). Yleistynyt GALE-entsyymin puutos on taudin muodoista vakavin, ja merkittävä entsyymipuutos tavataan kaikissa elimistön kudoksissa. Reunamuotoisella tautimuodolle on tyypillistä, että vain punasolujen ja valkosolujen GALE-entsyymin toiminta on häiriintynyt, mutta muiden kudosten solujen toiminta on normaalia tai lähes normaalia. Keskitasoisessa tautimuodossa entsyymin toiminta on noin 50 % normaalista. Keskitasoista tai reunamuotoista tautimuotoa sairastavat ovat usein oireettomia myös laktoosia sisältävällä ruokavaliolla, ja sairaus voidaankin todentaa usein vain biokemiallisella testauksella (kuten NBS, newborn screening program).
Tyyppi 4: GALM-entsyymi
Tyypin 4 galaktosemia on hiljattain löydetty muoto, jossa GALM- entsyymin tuotto on puutteellista. Sairauden taustalla on tunnistettu viisi varianttia: kolmessa variantissa tapahtuu sekä nonsense-mutaatio että frameshift-mutaatio, sekä kahdessa variantissa vain missense-mutaatio. In vitro tutkimuksissa näiden varianttien muodostamien proteiinien on todettu olevan villityyppisiä proteiineja epästabiilimpia. Tyypin 4 galaktosemiaan kliininen kuva, patofysiologia sekä mahdolliset hoitokeinot ovat vielä tuntemattomia.
Genetiikka
Galaktosemia on harvinainen sairaus. Kaikki sen kolme tyyppiä myös periytyvät autosomaalisesti sekä resessiivisesti. Tyypin 1 galaktosemialle on löydetty yli 300 varianttia, joista missense mutaatio Gln188Arg on kaikista yleisin (70 %). Homotsygoottina variantti vaikuttaa huomattavasti GALT geenin aktiivisuuteen. Heterotsygootti kantajille variantti ei aiheuta yhtä vakavia fenotyyppisiä ilmenemismuotoja kuin homotsygooteille kantajille . Vanhemmilla, jotka kantavat patogeenistä GALT – mutaatiota on 25 % mahdollisuus saada galaktosemia tyyppiä 1:tä sairastava lapsi, jokaisen raskauden kohdalla. Tyypistä 2 on 30 tunnettua geneettistä varianttia.
+Galaktosemian tautimuodot ja niiden geneettinen tausta sekä molekylääriset ominaisuudet. Galaktosemia jaetaan neljään eri luokkaan niiden taustalla vaikuttavien mutaatioiden mukaan. Mutaatioiden vaikutukset kohdistuvat eri vaiheisiin Leloir-reitillä * tarkoittaa taulukossa lopetuskodonia. **merkillä erotellut tekstit ovat alkuperäiseen taulukkoon tehtyjä lisäyksiä samasta lähteestä. Galaktosemian tautimuoto Lokus GeeniEksoneiden määräGeenin koko (kb)Variantti**LisätietoaTyyppi 1 9p13.3 GALT114,3Gln188Arg Lys285Asn
Ans314Asp
Ser135Leu
Del 5,5 kbDel 5 kb - Tunnetaan yli 300 geeni-varianttia - Gln188Arg on yleisin missense variantti, vakava tautimuoto homotsygooteilla ja yleinen kaukasialaisilla (yli 70%)