皮質拡延性脱分極（ひしつかくえんせいだつぶんきょく、、CSD）は、大脳皮質の神経細胞およびグリア細胞に生じるほぼ完全な脱分極が、灰白質内をゆっくりと波状に伝播する神経生理学的現象である。
thumb|皮質拡延性脱分極の伝播を模式的に示したアニメーション。赤色部分が皮質上を拡延する。
歴史的には皮質拡延性抑制（）あるいは拡延性抑制（spreading depression）と呼ばれてきた。これは脱分極の波が通過した後に、自然発生および誘発性の脳皮質電気活動が数分間抑制されることに由来する。しかし、現象の本態は電気活動の「抑制」そのものではなく、神経細胞・グリア細胞に生じる大規模な脱分極であるため、現在の研究ではspreading depolarization（SD）という用語が広く用いられるようになっている。
皮質拡延性脱分極は、とくに片頭痛の前兆の基礎となる電気生理学的機序として研究されているほか、脳梗塞、くも膜下出血、脳内出血、外傷性脳損傷などの急性脳障害においても観察される。
名称 1944年、ブラジルの神経生理学者アリスティデス・レオン（Aristides A. P. Leão）はウサギの大脳皮質を研究中、局所刺激後に皮質の自発的電気活動が著しく抑制され、その抑制領域が皮質上をゆっくりと拡大していく現象を発見し、spreading depression of activity in the cerebral cortexとして報告した。
このため長くcortical spreading depression（CSD）という名称が使用され、日本語では「皮質拡延性抑制」と訳されてきた。
しかし、「depression」は脱分極後に生じる電気活動低下を表しているにすぎず、現象の中心は神経細胞のほぼ完全な脱分極である。Co-Operative Studies on Brain Injury Depolarizations（COSBID）研究グループは、脳損傷を含むさまざまな病態に共通する現象を記述する一般用語としてspreading depolarization（SD）を用いることを推奨している。
日本でも2026年の日本頭痛学会誌では「皮質拡延性脱分極」と「皮質拡延性抑制」が併記されている。
なお、spreading depolarizationは皮質に限らず灰白質一般で生じ得るため、より包括的な概念であり、「cortical spreading depolarization」はそのうち大脳皮質に生じるものを指す。
発見 Leãoはハーバード大学で研究していた1940年代、麻酔したウサギの大脳皮質から電気活動を記録する実験を行った。
1944年の報告では、露出した大脳皮質に弱い電気刺激を加えると、その部位で自発的な皮質電気活動が抑制され、その状態が周囲へゆっくりと伝播することが示された。
この抑制は刺激部位にとどまらず皮質表面を広がり、各領域では通常数分後に電気活動が回復した。
同年、Leãoはこの現象に伴って軟膜血管が著しく拡張し、局所脳血流が変化することも報告した。
その後の研究により、この現象が単なる実験上の電気活動抑制ではなく、神経細胞とグリア細胞における大規模なイオン恒常性の一時的崩壊を伴う現象であることが明らかとなった。
生理学的機序 脱分極 皮質拡延性脱分極では、神経細胞とグリア細胞の膜電位が急速に失われ、細胞膜を隔てて維持されているイオン濃度勾配が一時的に大きく崩れる。
通常、細胞外にはナトリウムイオン（Na+）や塩化物イオン（Cl−）が多く、細胞内にはカリウムイオン（K+）が多い。拡延性脱分極が生じると、この勾配が急激に変化し、細胞外K+濃度は大幅に上昇する一方、細胞外Na+、Ca2+、Cl−濃度は低下する。
同時にグルタミン酸などの神経伝達物質も細胞外へ放出される。このK+やグルタミン酸の増加によって隣接する細胞が脱分極し、さらにK+やグルタミン酸を放出するため、脱分極が自己増殖的に周囲へ伝播すると考えられている。
電気活動の抑制 強い脱分極の最中およびその後には、神経細胞は正常な活動電位を発生できなくなり、自発的および誘発性の皮質電気活動が数分間著しく低下する。
Leãoが最初に「spreading depression」と名付けたのは、この脱分極後の電気活動抑制を観察したためである。
したがって、
spreading depolarization — 伝播する大規模な細胞脱分極 spreading depression — それに伴う自発的脳活動の抑制
は厳密には異なる現象を表す。
伝播 皮質拡延性脱分極は、大脳皮質の灰白質を通常数mm/分程度の比較的遅い速度で伝播する。
実験および臨床研究では約2～5 mm/分程度の速度が典型的に報告されている。
これは神経線維を活動電位が伝わる速度に比べて極めて遅く、軸索に沿った通常の神経伝導とは異なる。
脱分極波は隣接した灰白質を連続的に伝播するため、皮質の解剖学的構造によって伝播方向や速度が変化する。
脳血流の変化 皮質拡延性脱分極は、神経電気活動だけでなく脳血流にも大きな変化をもたらす。
正常または代謝状態が保たれた脳では、脱分極に伴って一時的な血流増加が生じ、その後に比較的長い血流低下が続くことがある。
Leão自身も1944年に、拡延性抑制とともに軟膜動脈の著しい拡張と血流増加が皮質上を伝播することを観察していた。
一方、虚血などによって代謝的に障害された脳では正常な血管反応が失われ、脱分極に伴って逆に強い血流低下が起こる場合がある。これはspreading ischemiaと呼ばれ、脳組織障害をさらに悪化させる可能性がある。
片頭痛との関係 片頭痛の前兆 皮質拡延性脱分極は、現在、前兆のある片頭痛における前兆の電気生理学的基盤として最も有力な機序と考えられている。
片頭痛の前兆では、視野の一部に光やジグザグ模様などが出現し、その異常が数分かけて徐々に視野を移動することがある。
神経心理学者カール・ラシュレーは1941年、自身の視覚性片頭痛前兆を詳細に記録し、視覚野を約3 mm/分で進む皮質活動の変化が存在すると推定した。
この速度は、Leãoが後に実験動物で観察した拡延性抑制の伝播速度と非常に近かった。
機能的MRIなどを用いたヒトの研究でも、視覚性前兆に伴って後頭葉皮質をゆっくりと移動する血行動態変化が確認され、CSD仮説を支持する証拠となっている。
日本の頭痛学でも、片頭痛前兆の原因として皮質拡延性抑制・脱分極が広く位置づけられている。
頭痛との関係 CSDが視覚などの前兆を説明することについては強い支持がある一方、CSDがどのように片頭痛の疼痛を引き起こすかについては長く議論されてきた。
動物実験では、CSDが硬膜および皮質血管周囲の三叉神経求心路を活性化させることが示されている。
これにより、CSDが前兆を生じさせるだけではなく、三叉神経血管系の活性化を介して頭痛を誘発する可能性が考えられている。
一方、前兆を伴わない片頭痛でCSDがどの程度関与しているかについては明らかになっていない。
脳虚血・急性脳損傷との関係 皮質拡延性脱分極は片頭痛に特有の現象ではなく、さまざまな急性脳損傷でも生じる。
ヒトでは、
脳梗塞 くも膜下出血 脳内出血 外傷性脳損傷
などで、脳表に留置した電極による皮質脳波記録からspreading depolarizationが直接観察されている。
健康な脳組織では脱分極後にイオン勾配を回復させることができるため、CSDは通常可逆的である。
これに対し、強い虚血などによってATP供給が不足した組織では、ナトリウム・カリウムポンプなどによるイオン恒常性の回復が困難となり、脱分極の持続時間が長くなる。
このような状態ではspreading depolarizationがさらに代謝需要を増大させ、虚血組織の損傷に寄与する可能性がある。
正常脳と障害脳 spreading depolarizationの生理学的・病理学的意味は、発生する脳組織の代謝状態によって大きく異なる。
正常あるいは十分に灌流された脳組織では、脱分極後にATP依存性のイオンポンプが作動してイオン勾配が回復し、電気活動も数分後に再開する。
一方、重度の脳虚血などでは細胞のエネルギー供給が不足しているため、イオン勾配を回復することが難しい。その結果、脱分極が長時間持続し、不可逆的な細胞障害へ移行することがある。
このため、spreading depolarizationは正常組織における比較的可逆的な現象から、重症虚血組織における終末脱分極まで、連続した病態スペクトラムとして理解されている。
記録 皮質脳波 spreading depolarizationを直接検出するには、通常、脳表に置かれた電極による皮質脳波（electrocorticography; ECoG）が用いられる。
特徴的な所見は、大きな低周波のnegative DC shift（陰性直流電位変化）であり、脱分極波が隣接する電極へ順次到達することによって、その伝播を確認できる。
脱分極に続いて、高周波の自発的皮質活動が低下するspreading depressionが認められる場合がある。
ただし、すでに電気活動が著しく低下している虚血組織などでは、脱分極が生じても追加的な「depression」が明瞭に認められないことがある。このことも「spreading depression」ではなく「spreading depolarization」を一般用語として用いる理由の一つである。
頭皮脳波 通常の頭皮脳波では、spreading depolarizationそのものを直接検出することは困難である。
そのため、重症脳損傷患者での臨床研究では、開頭手術時に脳表へ電極ストリップを留置して連続記録する方法が使用されてきた。
イオンおよび代謝変化 CSDでは多数の細胞がほぼ同時に脱分極するため、イオン環境が大きく変化する。
代表的な変化として、
細胞外K+の著しい上昇 細胞外Na+の低下 細胞外Ca2+の低下 細胞外Cl−の低下 グルタミン酸の増加 細胞内への水分流入と細胞膨張
などが起こる。
細胞がその後のイオン勾配を回復するためには大量のエネルギーが必要となるため、酸素およびグルコース需要も増加する。
正常組織ではこの需要に応じて脳血流が増加するが、虚血組織では必要な血流増加が得られず、エネルギー不足がさらに悪化する可能性がある。
誘発 実験動物ではCSDは、
機械的刺激 電気刺激 高濃度K+の局所投与 グルタミン酸などの興奮性物質
などによって誘発できる。
Leãoの最初の実験でも、大脳皮質に対する電気的または機械的刺激によってspreading depressionが誘発された。
一方、ヒトの片頭痛患者で自然発生するCSDが具体的に何によって開始されるのかについては、完全には解明されていない。
遺伝的要因 CSDへの感受性には遺伝的要因が関与する。
特に家族性片麻痺性片頭痛では、CACNA1A、ATP1A2、SCN1Aなど、神経細胞のイオン恒常性や興奮性に関係する遺伝子の変異が知られている。
これらの一部は動物モデルにおいてCSDの発生閾値を低下させたり、伝播を促進したりすることが示されており、片頭痛における皮質興奮性とCSDとの関連を支持している。
臨床的意義 CSDは現在、単一の疾患ではなく複数の神経疾患に共通して現れる基本的な神経生理学的現象として研究されている。
片頭痛では一過性かつ可逆的な機能変化として前兆を説明する一方、脳梗塞やくも膜下出血などでは反復するspreading depolarizationが二次的脳損傷に関与する可能性がある。
2026年の総説では、spreading depressionは昆虫からヒトまで多数の種の中枢神経系で観察される現象であり、片頭痛前兆だけでなく、構造的脳疾患に伴う一過性神経症状にも関与する可能性が論じられている。
ただし、臨床現場でspreading depolarizationを非侵襲的に日常的に測定する方法は確立されておらず、その診断的・治療的利用については研究段階にある。
関連項目 片頭痛 前兆のある片頭痛 神経細胞 脱分極 活動電位 グルタミン酸 脳血流 脳梗塞 くも膜下出血 外傷性脳損傷 三叉神経
脚注
参考文献
外部リンク Spreading depression of activity in the cerebral cortex - Leãoによる1944年の原著 Cortical spreading depression.gif - Wikimedia Commons