ニーマン・ピック病（ニーマン・ピックびょう、）は、先天的な遺伝子の変異によって引き起こされる酵素の異常によって、本来分解されるはずの不溶性の代謝物が細胞内に蓄積する先天性代謝異常症であるVinayKumarほか著『ロビンス基礎病理学 原著8版』豊國伸哉ほか監訳、丸善出版、2011年、279頁。常染色体潜性遺伝の遺伝形式をとる。
分類によって発症メカニズム・症状・予後などが大きく異なる疾患であり、ニーマン・ピック病A型およびB型は、細胞内の酸性スフィンゴミエリナーゼの異常によって起こるスフィンゴミエリンの蓄積が原因とされ、内臓腫大等の症状を生じるVinayKumarほか著『ロビンス基礎病理学 原著8版』豊國伸哉ほか監訳、丸善出版、2011年、282頁。ニーマン・ピック病C型は脂肪輸送の欠陥によって、細胞内にコレステロールが蓄積し、小児期に運動失調やその他の神経症状を生じる。
概要
常染色体潜性遺伝の遺伝形式をとる先天性遺伝子疾患である瀧川雅浩ほか『標準皮膚科学 第9版』、医学書院、2010年、352頁。
細胞小器官の一つであるリソソーム（ライソゾーム）は、体内のさまざまな物質を加水分解酵素で分解する役割を持つ森下 英晃・水島 昇 リソソーム 脳科学辞典、2015年10月、2015年11月最終確認。この酵素（リソソーム酵素と総称される）に先天的な遺伝子の変異が生じると、酵素によって本来分解されるべき代謝物が分解されず、細胞内に蓄積してしまい異常が生じる。このような疾患をライソゾーム病と呼び、ニーマン・ピック病もこの一種である。
変異する遺伝子によって大きく二つに分類され、SMPD1と呼ばれる遺伝子の変異によって生じるものをニーマン・ピック病A型・B型、NPCと呼ばれる遺伝子の変異で生じるものをニーマン・ピック病C型と呼ぶ。蓄積する代謝物はA型・B型とC型とでやや異なり、A型・B型ではスフィンゴ脂質の一種であるスフィンゴミエリンが、C型ではコレステロールがおもに蓄積するRichard A. Harvery,Denise R. Ferrier『リッピンコット イラストレイテッド生化学 原著6版』石崎泰樹ほか監訳、丸善出版、2015年、267-269頁。ニーマン・ピック病の他にも、スフィンゴミエリンとは異なるスフィンゴ脂質が蓄積するライソゾーム病は複数あり、これらを総称してスフィンゴリピドーシスと呼ぶ。James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. p. 536. .
臨床症状としておもに脾腫が生じ、一部では神経症状を認める。専門とする診療科は神経内科であるが、神経症状あるいは発症時期などから小児科あるいは精神科に受診して、その後神経内科へ紹介される例もある大野・阿部ほか「ニーマンピック病C型-早期診断と治療」『Pharma Medica』vol.33 No.5、メディカルレビュー社、2015年、94-95頁。また、病理組織像としては、主にニーマン・ピック細胞とよばれる泡沫状の空胞を有する細胞が主に骨髄や脾臓で観察されることが特徴である西基ほか監著『STEP小児科 第3版』海馬書房、2012年、136頁。予後は分類によって大きく異なる。
歴史 ニーマンピック病が最初に報告されたのは、1914年である。ドイツの小児科医、が、ユダヤ人幼児において神経症状が急速に進む症例を報告した。このとき彼はこの症例を、ゴーシェ病と似ているが神経症状がゴーシェ病とは一致しない、と評価したOle Daniel Enersen: Niemann-Pick disease (Ludwig Pick),Whonamedit?。その後、1926年にドイツの科学者が、アルベルト・ニーマンの報告した症例は、ゴーシェ病とは組織学的に異なるものであることを示したOle Daniel Enersen: Ludwig Pick,Whonamedit?。以後、彼らの名前をとって「ニーマン・ピック病」と呼ばれることになるOle Daniel Enersen: Niemann-Pick disease (Ludwig Pick),Whonamedit?。
その後、1961年にクロッカー（Crocker）によって、A型からD型までの4つに分類されるJohns Hopkins University:#257220 NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1; NPC1,Online Mendelian Inheritance in Man。さらにこれに追加して、1967年にリン（Lynn）とテリー（Terry）によって、成人のニーマン・ピック病がE型と分類されたE L Schneider et al:A new form of Niemann-Pick disease characterised by temperature-labile sphingomyelinase.,Journal of Medical Genetics. 1978 Oct; 15(5): 370–374. 。また、シュナイダー（Schneider）らによって神経症状が異なる患者が1978年に報告され、F型と分類されたE L Schneider et al:A new form of Niemann-Pick disease characterised by temperature-labile sphingomyelinase.,Journal of Medical Genetics. 1978 Oct; 15(5): 370–374. 。ただし、現在ではD型はC型として論じられることが多く、E型やF型には明確な定義はないとされており、主にA型・B型、C型の分類が多く用いられている。
分類が進むとともに、病因の解析も進められた。1934年には、クレンク（Klenk）が患者組織に蓄積している物質をスフィンゴミエリンと同定したKlenk, E. (1934) Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 229,151-156.。1966年には、ブラディ（Brady）によって、スフィンゴミエリンを分解する酵素である酸性スフィンゴミエリナーゼが患者組織において欠損していることが示されたBrady, R. O., Kanfer, J. N., Mock, M. B. & Fredrickson, D. S. (1966) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 55, 366-369. 。さらに、Levranらによって、遺伝子SMPD1 の変異が1991年に発見されJohns Hopkins University:#257200 NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE A,Online Mendelian Inheritance in Man、1992年には秋田大学の高橋勉らによって、ニーマン・ピック病A型およびB型がこのSMPD1 の変異により生じると報告されたresarchmap:高橋 勉。C型についても、1997年に、Carsteaらによって、症例の90%以上に特徴的な遺伝子が同定され、NPC-1 と命名されている西本貴子「2つのニーマンピック病C型原因遺伝子と細胞内コレステロール輸送」『ファルマシア』vol.37 No.11、The Pharmaceutical Society of Japan、2001年、1049頁。さらに2000年には、Naureckieneらによって、C型における別の原因遺伝子NPC2 が報告されている西本貴子「2つのニーマンピック病C型原因遺伝子と細胞内コレステロール輸送」『ファルマシア』vol.37 No.11、The Pharmaceutical Society of Japan、2001年、1050頁。
治療法としては、EUにおいてニーマン・ピック病C型の治療薬ミグルスタットが2009年に承認され 北村 正樹 ブレーザベス：ニーマン・ピック病C型の治療薬、日経メディカル、2012年6月,2015年11月最終確認、日本においても2012年に承認されている。アクテリオン ファーマシューティカルズ ジャパン株式会社 ニーマン・ピック病C型治療薬ミグルスタット厚生労働省から製造販売承認を取得,2012年
分類 A～F型に分類されるが、D～F型は極めてまれであり、D型はC型としてまとめられることが多いU.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference,"Niemann-Pick disease", 2015年1月。 おもな型 A型 (急性神経型) - スフィンゴミエリナーゼ酵素（ASM）活性が5%以下の重症型厚生労働省難治性疾患等政策研究事業に関する調査研究班 ニーマンピック病A、B型。SMPD1 の変異が原因。 B型 (慢性非神経型) - スフィンゴミエリナーゼ酵素（ASM）活性は5%以上で、神経症状はみられないのが特徴。SMPD1 の変異が原因 C型 (慢性神経型) - コレステロールの蓄積がみられ、NPC 遺伝子の変異が原因。 C1型 - NPC1 の変異が原因の型U.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference,"NPC1", 2015年1月。 C2型 - NPC2 の変異が原因の型U.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference,"NPC2", 2015年1月。
極めてまれな型 D型 - カナダのノバスコシア州で特有の型として報告されたが、通常C1型として論じられる。 E型 - 思春期以降に発症するものが分類されるニーマン・ピックC型患者家族の会 ニーマン・ピックC型とは？が、明確な定義はないJohns Hopkins University:#607616 NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE B,Online Mendelian Inheritance in Man。 F型 - 1978年に報告された症状が他のものと少し異なる型だが、明確な定義はない。
機序・病態
A型およびB型 A型およびB型は、神経組織の細胞膜を構成するリン脂質であるスフィンゴミエリンが蓄積することによって生じる。
神経線維は、細胞体と軸索によって構成されている。軸索にはミエリンと呼ばれる絶縁性のリン脂質が存在しており、これによってヒトは中枢神経系などを保護し、伝導速度を確保している。このミエリンを構成するのがスフィンゴミエリンであり、その量のバランスを合成経路と分解経路によって保っている。スフィンゴミエリンの代謝経路では、細胞内のリソソームに存在する加水分解酵素の一つである酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM、あるいはスフィンゴミエリン・ホスホジエステラーゼ;SMPD）が重要な役割を果たしている。酸性スフィンゴミエリナーゼはホスホリパーゼCの一種であり、スフィンゴミエリンの一部を除去しセラミドへと分解する。
ニーマン・ピック病A型,B型の原因は、遺伝子異常によって酸性スフィンゴミエリナーゼが欠損することである。代謝されずに残ったスフィンゴミエリンが、神経細胞や除去しようと集まったマクロファージに蓄積する。集まったマクロファージは脂質の小滴や粒子であふれ、細胞質内に細かい空胞や泡沫が形成される。このような泡沫が形成されたを細胞をニーマン・ピック細胞と呼ぶ。また、スフィンゴミエリンが分解されないため、分解産物であるセラミドも生じない。セラミドとセラミドをさらに分解してできるスフィンゴシンは、アポトーシス促進作用がある。そのため、ニーマン・ピック病の患者にはアポトーシス耐性をもつ細胞も生じる。
原因遺伝子 原因遺伝子は酸性スフィンゴミエリナーゼ (スフィンゴミエリン・ホスホジエステラーゼ1;Sphingomyelin phosphodiesterase 1(en))から、SMPD1と名付けられているU.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference,"SMPD1", 2015年1月]。SMPD1は酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）をコードしている遺伝子である。1991年にこの遺伝子の完全長の相補的DNA配列が報告され、同年にはLevranらによって、ニーマン・ピック病A型およびB型にSMPD1の変異が発見されている。
C型 C型は、A型およびB型とは病態が異なるとされる。肝臓や脾臓においてスフィンゴミエリンのほかに、コレステロールやその他の糖脂質などが蓄積し、脳ではとくにGM2,GM3ガングリオシドと呼ばれる糖脂質の蓄積がみられる大野耕索「ライソゾーム病6:Niemmann-Pick病C型」『小児科診療』2014年増刊号、診断と治療社、2014年、546頁。
C型の原因を述べる上で重要なのがコレステロールの代謝経路である。体内に吸収されたコレステロールは、さまざまな種類のリポタンパク質とよばれる状態で存在するRichard A. Harvery, Denise R. Ferrier『リッピンコット イラストレイテッド生化学 原著6版』石崎泰樹ほか監訳、丸善出版、2015年、292頁。リポタンパク質のうちコレステロールの占める割合の大きいLDL（いわゆる悪玉コレステロール）は、LDL受容体を介して肝臓などの細胞中に吸収される。この吸収はエンドサイトーシスとよばれる方法で行われ、その際吸収されたLDLはエンドソームという小胞を形成し、この小胞はリソソーム内の酵素によって分解されるRichard A. Harvery, Denise R. Ferrier『リッピンコット イラストレイテッド生化学 原著6版』石崎泰樹ほか監訳、丸善出版、2015年、298-300頁。このとき、ニーマン・ピック病C型では遺伝子異常によってリソソームからコレステロールを排出できないため、コレステロールは分解されずに細胞質内に蓄積する。つまり、細胞内にコレステロールが取り込まれたのちの反応が起こらないことがC型の特徴である檜垣克美・大野耕策「ニーマン・ピック病C型原因遺伝子 -細胞内コレステロール輸送関連タンパク-」『実験医学』vol.16 No.2、羊土社、1998年、145頁。A型やB型と同様に、骨髄中にニーマン・ピック細胞の存在が認められる高橋勉「先天代謝異常症: 遺伝子クローニング以降の展開 -ニーマンピック病を中心に-」『Akita Journal of Medicine』第35巻1号、秋田大学、2008年、2頁。
原因遺伝子 原因遺伝子はニーマンピック病C型（NPC）からNPC1 およびNPC2 と名付けられておりJohns Hopkins University:NPC1 GENE; NPC1,Online Mendelian Inheritance in Man、多くの症例はNPC1 の変異が占めている。NPC1遺伝子は18番染色体長腕q11-q12に存在し、ミスセンス突然変異、挿入、欠失、重複など240以上の変異が報告されている戸川雅美・大野耕策「ニーマン・ピック病」『BRAIN MEDICAL』vol.24 No.3、メディカルレビュー社、2012年、33頁(243)。NPC2 遺伝子は、14番染色体長腕q24.3に存在する。
1980年代後半ごろから原因遺伝子の検索がおこなわれ、1991年に、C型の大部分（90%以上）に特徴的な遺伝子が同定され、NPC-1 と命名された。遺伝子NPC1 によるタンパク質NPC1はリソソームおよび後期のエンドソームに存在する膜タンパク質であり高橋勉「先天代謝異常症: 遺伝子クローニング以降の展開 -ニーマンピック病を中心に-」『Akita Journal of Medicine』第35巻1号、秋田大学、2008年、3頁、コレステロールの恒常性維持に関与すると考えられている。細胞内コレステロール輸送の重要分子と考えられているが、病態への関与のメカニズムには不明な点が多い瀧北彰一「ニーマン-ピック病におけるミエリン化の異常」『生体の科学』Vol.53 No.3、金原一郎記念医学医療振興財団・医学書院、2006年、191頁。
NPC2はリソソーム内のコレステロール結合タンパク質であり、NPC1と相補的に機能していると考えられている。NPC2 は、ヒト精巣上体分泌タンパク質であるHE1を産生する遺伝子であり、2000年にニーマン・ピック病C型の少数型において変異が認められると報告された。リソソーム内のコレステロールはまずこのHE1（NPC2）と結合し、次に膜タンパク質であるNPC1に受け渡され、リソソームの外へ運ばれているのではないかと予想されている。NPC1とNPC2には重複する働きはないとされているが、それぞれの正確な機能は十分には明らかになっていない斉藤・村山「Niemann-Pick病とリポ蛋白」『The Lipid』vol.15 No.5、メディカルレビュー社、2014年、70頁(498)。
ニーマン・ピック細胞
前述の通り、ニーマン・ピック病では蓄積したスフィンゴミエリンなどの糖脂質を貪食したマクロファージの内部が、脂質の小滴や粒子であふれ、細胞質内に細かい空胞や泡沫が形成される。このような泡沫が形成されたを細胞をニーマン・ピック細胞と呼ぶ。主に骨髄や脾臓で観察され、リンパ管、肺動脈、肺胞へも浸潤がみられることがある。
ニーマン・ピック細胞は単核で、たくさんの脂肪滴を含んでいる。脂肪滴の大きさはほぼ均一。スダンブラックBやオイルレッドOと呼ばれる染色で染色されるほか、シュルツのコレステロール染色法（シュルツ反応）が陽性となる。。PAS染色でも弱い染色を示す。これらによって同じ先天性代謝異常症の一つであるゴーシェ病におけるゴーシェ細胞（封入体）との区別が可能である。（ゴーシェ細胞ではシュルツ反応が陰性、PAS染色が陽性となる。）
疫学 発症に男女差はない。日本では、ライソゾーム病の一つとして特定疾患（難病）に指定されている難病医学研究財団/難病情報センター 疾患番号44ため、一定の認定基準のもとで治療費は公費で負担される難病医学研究財団/難病情報センター「ライソゾーム病」。また、C型に関しては、患者や家族への情報発信、専門研究機関への治療・研究等の要請や啓発活動を目的とした「ニーマン・ピック病C型患者家族の会」が患者家族によって設立されているニーマン・ピック病C型患者家族の会「ニーマン・ピック病C型患者家族の会とは」
A型およびB型の発症率はおおむね10万人に1人。すべての人種に見られるが、A型は特に東欧系ユダヤ人に多いとされ、その割合はおおむね4万人に1人である。原因遺伝子であるSMPD1の変異はユダヤ人に高頻度に存在している。発症頻度の少ないユダヤ人以外の人種においては、B型の遺伝子変異の一部が高頻度に存在している。日本人においては、高頻度の遺伝子異常は見出されておらず、日本においてニーマン・ピック病がきわめて稀な疾患であることを物語っている。
C型は、欧米では12万人に1人の頻度と考えられており、日本人における頻度は明確ではないが、欧米とほぼ同じと考えられている厚生労働省難治性疾患等政策研究事業に関する調査研究班 ニーマンピック病C型 。
症状 脾臓、肝臓、骨髄、リンパ節、肺などが最も強く影響を受け、中でも脾臓が腫大する脾腫が特徴的である。これは、スフィンゴミエリンを貪食したマクロファージの影響である。そのほか、皮膚の異常としては顔面の黄色調変化のほかに、多汗、黄色腫、紫斑、カフェオレ斑などさまざまである。骨髄では、ニーマン・ピック細胞がみられる。
A型およびB型
A型患者の脳は全体的に小さく、特に小脳の障害が強い。一部の神経細胞は膨化し、その内部には大きな封入体がみられることもある。また、神経細胞の髄鞘形成不全を認めることもあり、脱髄を示す。B型においては神経異常はほとんど見られない。脾臓は10倍近くに腫大、肝臓は2倍近くに腫大する。
発症要因が同じであるため、A型とB型は症状が似ているが、より重症で急速に進むのがA型である。そのためA型は急性神経型と呼ばれる。A型は、生後数か月で肝臓や脾臓の腫大から発症することが多い。次いで神経症状として哺乳障害がおこり、この頃に筋緊張低下が生じる。また、反復性の嘔吐がみられるようになり、さらに骨髄や神経節を含むすべての中枢神経系が影響を受けるため、重篤な神経学的異常が生じる。生後6ヶ月以降、運動発達遅滞が明らかとなり、進行すると筋緊張によって生じる痙縮と固縮が著明になる。筋緊張の低下によって、座れるようになってから以降の発達は見られることはなく、首が座るなどのすでにできるようになっていたことも徐々にできなくなっていく。腱反射は弱くなるか、消失することが多い。眼底にはチェリーレッド斑(cherry-red spot)と呼ばれる黄斑が赤く見える症状が約半数の患者で現れる大野耕策「ニーマン・ピック病[A型, B型]」『日本臨牀』53巻12号、日本臨牀社、1995年、135頁。進行すると、やせて手足が細くなり、腹部だけが目立つようになる。痙性などの症状も現れ、周囲への反応もなくなる。皮膚が黄色や黄土色を呈し、黄色腫が生じる場合もある。通常、生後3年程度で死に至る。
B型では内臓腫大や肝硬変をきたすが、神経学的症状は出現しない。1歳から2歳ごろに肝脾腫で発見され、肝硬変を呈するが、成年期まで生存することがある。A型ではほぼ同じような発症年齢、臨床経過をたどるのに対し、B型ではばらつきが大きい。通常の健康診断などによって乳児期から幼児期に発見されることもあれば、成人になってから脾腫から診断される例もある。肝脾腫は小児期には目立つが、発育とともに目立たなくなる。ほとんどの例で、肺レントゲン像において肺浸潤影などの所見がみられる。さらに年を重ねると労作時に呼吸困難、肺性心（心臓の右心室肥大）が生じることもある。神経症状が出現しないことが特徴であるが、A型と同じように網膜にチェリーレッド斑が現れる例や末梢神経のシュワン細胞に異常を示す例、小脳性運動失調を伴う例の報告もある。
A型からB型までの症状に多様性がおこる原因は明らかではないが、酸性スフィンゴミエリナーゼ活性の残存の程度が症状の多様性に関連していると考えられている大野耕策「ニーマン・ピック病[A型, B型]」『日本臨牀』53巻12号、日本臨牀社、1995年、134頁。
C型 ニーマン・ピック病C型は主に小児期の疾患とされるものの大野耕策・二宮治明「ニーマン・ピック病C型の分子生物学と治療的展望」『日本マス・スクリーニング学会誌』第12巻3号、日本マススクリーニング学会、2002年、40頁、A型やB型とは異なりあらゆる年齢で発症する。慢性神経型と呼ばれ、脾腫のほかに、嚥下障害、笑うと脱力するカタプレキシー、発達の遅れなどの中枢神経障害が現れる。進行性で多彩な神経症状が特徴大野・阿部ほか「ニーマンピック病C型-早期診断と治療」『Pharma Medica』vol.33 No.5、メディカルレビュー社、2015年、91頁。発症時期によって、周産期型、乳児早期型、乳児後期型、若年型、思春期・成人型に分けられ、それぞれ顕著な症状が異なる大野耕索「ライソゾーム病6:Niemmann-Pick病C型」『小児科診療』2014年増刊号、診断と治療社、2014年、545頁。神経症状としては、失調、認知症、垂直眼球運動障害はどの年齢においてもみられる檜垣克美・大野耕策「ニーマン・ピック病C型原因遺伝子 -細胞内コレステロール輸送関連タンパク-」『実験医学』vol.16 No.2、羊土社、1998年、147頁。また、注意すべき症状として神経麻痺に伴う嚥下困難があるが、これは誤嚥性肺炎につながり予後を左右する。
周産期型では、胆汁うっ滞や黄疸で発見され、通常は2～4ヵ月で改善するが、約10%の症例で肝不全に移行し6ヵ月までに死亡する例もある。また肝脾腫とともに肺の病気によって呼吸不全に至る例もある。乳児早期・後期型では肝脾腫のほかに、発達の遅れや運動障害（歩行障害など）、カタプレキシーが生じる大野・阿部ほか「ニーマンピック病C型-早期診断と治療」『Pharma Medica』vol.33 No.5、メディカルレビュー社、2015年、93頁。ただし、成人期に比べると特徴的な神経症状は少ない大野・阿部ほか「ニーマンピック病C型-早期診断と治療」『Pharma Medica』vol.33 No.5、メディカルレビュー社、2015年、94頁。小児期にはカタプレキシーに加え、けいれんなどの症状があらわれるジストニアなどの神経症状が出現し、学業不振や知的退行、問題行動が目立つようになる。若年型では脾腫は認めないことが多いが、書字困難や集中力低下などのほか、運動障害による歩行の不安定、嚥下障害などが現れる。痙性麻痺を合併することもある。思春期・成人型では、妄想、幻視、幻聴などの精神症状や攻撃性を示すなどの行動異常がみられる。運動障害としてはけいれんなどの意図しない筋収縮（ジストニア）、舞踏運動、パーキンソン病と似た症状（パーキンソン症候群）を認める。
検査・診断
もっとも一般的な検査は骨髄穿刺である堂野純孝「骨髄穿刺」『小児科診療』2012年増刊号、診断と治療社、2012年が、患者への負担は大きい。脾腫などの特徴的な症状がみられ、ニーマン・ピック病が疑われる場合に行う。骨髄穿刺は、針を骨盤の後腸骨棘（小児の場合は前腸骨稜でも可能）に穿刺し、骨髄液を吸入採取する日本血液学会「成人に対する骨髄穿刺の穿刺部位に関する注意」、2009年渡部俊幸・嶋田明「骨髄検査」『小児科診療』2013年増刊号、診断と治療社、2013年、157頁。採取後、骨髄液を薄く広げて標本にした骨髄塗抹標本において、前述の泡沫細胞（ニーマン・ピック細胞）が観察される渡部俊幸・嶋田明「骨髄検査」『小児科診療』2013年増刊号、診断と治療社、2013年、161頁。また、A型では、眼底検査において約半数に前述のチェリーレッド斑を認めることができる。網膜の色素異常を起こすこともあり、網膜電位図(ERG)で異常がみられることが多い。末梢神経における伝導速度は遅くなる。呼吸障害は顕著ではないが、肺レントゲン像では肺浸潤影などの所見がみられることが多い。C型では骨髄検査および遺伝子検査以外の臨床検査（血液検査など）での特徴的な異常は確認できない。
そのほか病理組織学的には、脾臓では脾洞とよばれる部位において泡沫細胞（ニーマン・ピック細胞）の浸潤を認め、肝臓でも空胞をもった大型のクッパー細胞（肝臓に存在するマクロファージ）が現れる。肺重量も増加し、リンパ管、肺動脈、肺胞への泡沫細胞浸潤がみられる。
診断 A型の診断では、肝脾腫、発達の退行、腱反射減弱・消失、チェリーレッド斑の存在、胸部レントゲン検査、網膜電位図(ERG)、末梢神経伝達速度、骨髄穿刺によるニーマンピック細胞の存在などから診断を行う大野耕策「ニーマン・ピック病[A型, B型]」『日本臨牀』53巻12号、日本臨牀社、1995年、138頁。B型においては、神経症状がみられないため、肝脾腫、胸部レントゲン検査、骨髄穿刺によるニーマンピック細胞の存在などから疑う。それぞれの確定診断としては、培養皮膚の線維芽細胞における酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）の酵素診断を行う。原因遺伝子のSMPD1の変異の解析でも診断が可能である。